Od ponad 100 lat jest przedmiotem wielu badań naukowych.
Dzieli naukowców na dwie drużyny, z których jedna szuka informacji dotyczących możliwości jej uszczelnienia, gdy zostanie naruszona, a druga bada możliwości jej pokonania, by stworzyć szanse na lepsze jutro osobom dotkniętym schorzeniem układu nerwowego. Celem tych badań, niezależnie, który kierunek obrały, jest pomoc pacjentom w walce z chorobą, najczęściej neurodegeneracyjną lub nowotworową mózgu.
Bariera krew – mózg
Bariera krew – mózg (z ang. Blood Brain Barier, BBB) jest tematem wielu badań naukowych, szczególnie tych, które dotyczą leczenia chorób neurodegeneracyjnych. Odnalezienie mechanizmu, który umożliwi przekroczenie BBB, a tym samym pozwoli na dotarcie substancji leczniczych do mózgu i skuteczną terapię tych schorzeń, spędza sen z powiek wielu naukowcom. Z drugiej jednak strony badania pokazują, że rozszczelniona BBB, niesie ze sobą poważne konsekwencje zdrowotne. Pozwala ona bowiem na przedostanie się do układu nerwowego substancji, które mogą skutecznie zaburzyć homeostazę tego środowiska.
Największe odkrycia naukowe bardzo często były dziełem przypadku. Podobnie rzecz się miała w przypadku bariery krew – mózg. Paul Ehrlich, niemiecki chemik i bakteriolog, w trakcie swoich badań, które ostatecznie doprowadziły do wynalezienia leku na kiłę, zaobserwował ciekawe zjawisko. Po wstrzyknięciu barwnika do krwioobiegu myszy zauważył, że zabarwieniu uległy wszystkie narządy wewnętrzne poza mózgiem. Kolejne doświadczenie przeprowadzone przez ucznia Ehrlicha polegało na wstrzyknięciu tego samego barwnika do mózgu. Niemałe było zaskoczenie naukowców, gdy zabarwieniu uległ tylko mózg. Oba doświadczenia pokazały, że mózg oddzielony jest od reszty narządów barierą, która blokuje przepływ substancji między nimi.
Na wstępnym etapie obserwacji uważano, że bariera jest mało elastyczną konstrukcją. Z biegiem czasu zauważono jednak, że jest to struktura aktywna, a komórki znajdujące się po obu jej stronach komunikują się między sobą i wzajemnie wpływają na swoje funkcje. Na przykład dawniej sądzono, że białe krwinki nie są w stanie przekraczać bariery krew-mózg, jednak aktualny stan wiedzy potwierdza, że przechodzą przez nią regularnie, aby patrolować tkanki w poszukiwaniu „nieproszonych gości”.
Barierę krew-mózg określamy jako fizyczną barierę pomiędzy śródbłonkiem naczyń krwionośnych a tkanką nerwową. Bariera ta umożliwia dwukierunkową wymianę składników zapobiegając dysfunkcji komórek nerwowych poprzez utrzymanie np. odpowiedniego stężenia jonów. Naczynia krwionośne mózgu w obrębie bariery charakteryzują się szczególną budową. Komórki śródbłonka są grubsze niż w innych narządach, a między nimi występują ścisłe połączenia uniemożliwiające niekontrolowany przepływ substancji. Przestrzenie okołonaczyniowe są niewielkie, czego efektem jest utrudniony transport składników przez błonę.
Budowa bariery zapobiega przedostawaniu się do mózgu neurotoksycznych składników osocza oraz groźnych patogenów. Jednocześnie jednak reguluje transport cząsteczek do i z centralnego układu nerwowego (CUN), który utrzymuje ściśle kontrolowany skład chemiczny środowiska niezbędny do prawidłowego funkcjonowania neuronów. W ten sposób dostarczane są niezbędne substancje odżywcze, usuwane odpady, ale wprowadzenie potencjalnie toksycznych lub neuroaktywnych czynników i patogenów jest poważnie ograniczone.
Kształtowanie BBB rozpoczyna się w momencie powstawania siateczki naczyniowej. Już podczas tworzenia się układu nerwowego pojawiają się specyficzne oddziaływania między krwią, mózgiem i płynem mózgowo-rdzeniowym. Mają one kluczowe znaczenie dla transportu cząsteczek, takich jak glukoza, aminokwasy i hormony. Przyjmuje się, że około 6 miesiąca życia dziecka BBB osiąga dojrzałość oraz pełną funkcjonalność.
Istnieje coraz większa liczba zaburzeń pracy centralnego układu nerwowego wykazujących dysfunkcję BBB z dowodami na to, że jej zaburzona praca może odgrywać główną rolę jako przyczyna chorób. W stanach chorobowych nieszczelność oraz dysfunkcja BBB prowadzi do przedostania się szkodliwych składniki krwi do OUN, nacieków komórkowych oraz nieprawidłowego transportu i usuwania cząsteczek, przyczyniając się do deficytów neurologicznych o różnym nasileniu. Występowanie takich chorób jak Alzheimer czy Parkinson wiąże się z dysfunkcją komórek mikrogleju – makrofagów. Naukowcy podejrzewają, że dochodzi w tych chorobach do upośledzenia ochrony bariery krew-mózg. W przypadku stwardnienia rozsianego, coraz więcej danych pochodzących z obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego wykazuje, że przyczyną napadowego charakteru ataków objawiających się na przykład zaburzeniami widzenia, czucia bólu i osłabienia mięśni, jest najprawdopodobniej rozszczelnienie bariery krew-mózg. Rozszczelnienia te pozwalają zbyt wielu substancjom na przenikanie do włośniczek i atakowanie mielin. Wydaje się, że w tym schorzeniu barierę rozszczelniają wolne rodniki, a zastosowanie przeciwutleniaczy może okazać się obiecującym kierunkiem w stabilizacji bariery.
Bariera krew-mózg spełnia funkcję bariery fizycznej, transportowej, enzymatycznej (metabolicznej) i immunologicznej. Funkcje te są dynamiczne i reagują na różne sygnały dochodzące z obu stron bariery. Mogą być one jednak znacznie zaburzone w związku z różnego rodzaju patologiami. W ramach tej komunikacji komórki śródbłonka odbierają sygnały pochodzące od perycytów, astrocytów, neuronów oraz mikrogleju, przez co każda z nich pośrednio także wpływa na integralność bariery krew- mózg.
Na rozszczelnienie bariery krew mózg może mieć wpływ obciążenie metalami ciężkimi tj. aluminium, czy rtęć, promieniowanie mikrofalowe i stany zapalne, ale również rytm dobowy oraz stan naszego mikrobiomu jelitowego.
Poniżej kilka szczegółowych przykładów czynników, które wpływają na rozszczelnienie bariery krew – mózg:
- Ubytek transporterów GLUT- 1 dla glukozy, zapewniających stałą dostawę paliwa do mózgu. Ich ubytek może sam w sobie skutkować utratą integralności bariery krew- mózg. Podobną rolę pełnią receptory Mfsd2a dla kwasów tłuszczowych omega-3-, które w dużej ilości są reprezentowane na komórkach śródbłonkowych w CUN.
- Śródbłonek mózgu tworzący barierę krew-mózg może być modulowany przez szereg mediatorów zapalnych. Wiele czynników zapalnych zwiększa zarówno przepuszczalność śródbłonka, jak i średnicę naczynia, przyczyniając się jednocześnie do zwiększonej przepuszczalności przez barierę krew-mózg i obrzęku mózgu.
- Bradykininy, które uczestniczą w reakcjach zapalnych i alergicznych, rozszerzają naczynia krwionośne oraz powodują powolny skurcz mięśni gładkich narządów wewnętrznych, obniżają ciśnienie, wzmagają przepuszczalność naczyń włosowatych, pobudzają wydzielanie prostaglandyn, histaminy i serotoniny, aktywują makrofagi i limfocyty T.
- Niektóre badaniach wykazały, że serotonina (5HT) zwiększa przepuszczalność bariery krew-mózg. Natomiast histamina jest jednym z niewielu neuroprzekaźników ośrodkowego układu nerwowego, które powodują permanentne otwieranie się bariery krew-mózg.
- Komórki śródbłonka mózgu pobudzają receptory nukleotydowe dla ATP, UTP i ADP, przy czym ich aktywacja powoduje zwiększenie przepuszczalności bariery krew-mózg.
- Kwas arachidonowy, który jest podwyższony w niektórych stanach patologicznych układu nerwowego, powoduje krytyczne otwarcie bariery krew – mózg dla dużych cząsteczek, w tym białek.
- W PANDAS dochodzi do przekroczenia bariery krew mózg przez przeciwciała, które aktywują kinaze CAM II i zwiększają wyrzut dopaminy. Kumulująca się dopamina hamuje funkcjonowanie limfocytów T, doprowadza to do zwiększenia się limfocytów Th1 (czyli stanów zapalnych) oraz do nadmiernej aktywacji limfocytów B. Dopamina ponadto zwiększając limfocyty Th1 nadmiernie pobudza cytokinę zapalną TNF alfa, co powoduje stany zapalne w mózgu oraz dalsze rozszczelnienie bariery krew – mózg.
Opisane mechanizmy pokazują szereg powiązanych ze sobą szlaków, poprzez które czynniki po stronie mózgu lub po stronie krwi mogą wpływać na przepuszczalność bariery krew-mózg. Wiedza o mechanizmach jest już wykorzystywana do celowego otwierania bariery krew – mózg, co pozwala na dotarcie substancji leczniczych do mózgu. Przykładem substancji, która wpływa na rozszczelnienie bariery krew – mózg jest arginina. Zwiększone stężenie tlenku azotu, jako następstwo podania argininy może wpływać na przepuszczalność BBB i zostać wykorzystane do otwarcia szlaku dla innych substancji. W jednym z badań na szczurach stwierdzono, że sama suplementacja GABA zwiększa poziom tego aminokwasu w mózgu o 33%. Podawanie GABA razem z L-argininą spowodowało wzrost stężenia GABA w mózgu aż o 383%. Autorzy badania sugerują, że tak duży wzrost GABA może wynikać, ze zwiększonego stężenia tlenku azotu w efekcie podania L-argininy i jego wpływ na szczelność bariery krew-mózg. Dodatkowo L-arginina jest jednym z aminokwasów towarzyszących syntezie GABA z glutaminianu, zatem może dodatkowo wspomagać szlak jego syntezy.
Przejście przez barierę krew-mózg jest możliwe dla cząsteczek nie większych niż 400-600 Da, które korzystają z naturalnych dróg transportu wbudowanych w barierę lub są lipofilne – alkohol, heroina, kokaina. Większość leków nie spełnia żadnego z tych kryteriów, dlatego opracowanie metody chwilowego rozszczelnienia bariery może okazać się zbawiennym dla ludzi cierpiących na choroby neurodegeneracyjne i nowotwory mózgu.
Naukowcy próbują również zaprojektować metodę przenikania leków poprzez dołączenie cząsteczek leków do substancji, które przechodzą barierę naturalnie. Jedną z substancji, która z łatwością przenika przez barierę krew-mózg jest melatonina, która ma właściwości ekscytotoksyczne i przeciwzapalne w neuronach.
Bariera krew-mózg z jednej strony pełni funkcję ochronną dla układu nerwowego. Z drugiej jednak strony dostarcza mu substancji odżywczych niezbędnych do jego prawidłowego funkcjonowania. Z pewnością zaburzenie jej pracy ma bardzo negatywny wpływ na nasze zdrowie, a w dłuższej perspektywie czasu może przynieść poważne konsekwencje zdrowotne w postaci chorób neurodegeneracyjnych. Z drugiej strony poszukuje się bezpiecznych rozwiązań, które pozwolą na przeniknięcie przez błonę substancji, które będą skutecznie leczyć choroby mózgu, depresję, czy epilepsję.
Źródła:
Koper-Lenkiewicz O., Kamińska J., Lewoniewska S., Wilińska E., Rola bariery krew–płyn mózgowo- -rdzeniowy i bariery krew–mózg w utrzymaniu homeostazy ośrodkowego układu nerwowego, Polski Przegląd Neurologiczny, Tom 14, Nr 4 (2018)
https://link.springer.com/article/10.1023/A:1007074420772
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30280653
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23740386
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6763697/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3625728/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4731877/